研发单克隆抗体生物类似药开发的秘钥
分析师认为，未来几年生物类似药(biosimilars)市场将呈现急剧扩容之势。这种增长在很大程度上基于这样的事实：随着多只“重磅炸弹”级单克隆抗体(mAb)生物制品专利到期，单克隆抗体生物类似药有望在未来几年内获得批准上市。如英夫利昔单抗(类克，强生)、曲妥珠单抗(赫赛汀，罗氏)和阿达木单抗(修美乐，雅培)等将面临专利到期问题。
欧洲药品管理局(EMA)在年批准 个单克隆抗体生物类似药Celltrion公司和Hospira公司开发的英利昔单抗(Remsima/Inflectra)。而在新兴市场，随着监管部门对批准生物类似药途径越来越清晰，单克隆抗体生物类似药将获得更多发展机会。生物类似药制造商对医生、药剂师和患者的教育，以及各国政府大力支持，还有待于进一步加强。同时，如果需要单克隆抗体生物类似药和生物类似药的市场作为一个整体，更应该充分发挥其潜力。
麦肯锡公司估计，在开发的生物类似药中，40%是单克隆抗体。年3月的数据显示，正在开发单克隆抗体生物类似药为73只，其中59只处于临床前研究阶段，5只处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究，9只处于Ⅲ期临床研究。
至少有20家公司在开发曲妥珠单抗生物类似药。目前获得批准的生物类似药类别和数量都相对较小。单克隆抗体占据生物制品的较大比例。到年，数只年销售额超过50亿美元的单克隆抗体类药物将会专利到期，单克隆抗体生物类似药的开发将迎来带来极大的机遇。
利好与挑战并存
单克隆抗体生物类似药获批并不能保证其能够取得成功。制造商必须首先说服医生、药剂师和患者，还需要提供大量的临床数据以获得广泛认可。
单克隆抗体在新兴市场渗透率是有限的，主要是由于其成本高。因此，在这些国家中推出市场规模较大的单克隆抗体生物类似药将会获得巨大机遇。
在审批途径往往较为宽松或目前正在制定相关政策发展中国家，政府(如巴西和印度)以及跨国公司都在寻求推出单克隆抗体生物类似药。单克隆抗体生物类似药可以相对快速地在这些新兴市场推出，而企业也能获得市场经验以及可用于发达国家市场审批过程中所需要的数据。跨国公司更倾向于与本地制药或生物技术公司建立合作伙伴关系，以更方便地进入新兴市场。
欧盟已批准Celltrion公司和Hospira公司合作开发的英利昔单抗(Remsima/Inflectra)单克隆抗体生物类似药，这对未来单克隆抗体生物类似药的批准具有重要里程碑意义。
该批准的重要意义，不仅是因为在发达市场获得批准的 个单克隆抗体生物类似药，而且还因为批准包括所有与品牌产品相同的自身免疫性疾病适应症，包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病关节炎(PSA)和银屑病。该生物类似药的开发，不仅显著节省成本和时间，更重要的是将最终对患者产生深远的影响。
另外，单克隆抗体生物类似药获得批准并不能保证其能够取得成功。生物类似药制造商必须首先说服医生、药剂师和患者，使用单克隆抗体生物类似药是安全和有效的，进行产品上市后的教育，这将需要提高企业的营销力度。此外，还需要政府的大力支持，鼓励单抗生物类似药能够被接受。当然，生物类似药制造商还需要提供大量的临床数据(如G-集落刺激因子)以获得广泛认可。
，大多数主要的跨国制药公司都在开发单克隆抗体生物类似药，包括辉瑞、安进、默克雪兰诺和勃林格殷格翰。 的仿制药公司，包括山德士、麦兰和梯瓦，在该领域也是非常活跃。
因此，分析人士预计，未来的几年里，在发达国家和新兴市场将会有多只单克隆抗体生物类似药将被批准上市，如果这些产品能够被接受，将有助于生物类似药市场的显著快速成长。
复杂性决定开发难度
单克隆抗体生物类似药需要企业具有非常强大的创新能力，针对合适的研究终点和通过尽可能少的患者尽快设计适当的临床试验。同时，还需要现代化的生产设备和技术。
较小的蛋白质生物类似药已通过欧洲药品管理局(EMA)批准上市,如红细胞生成素、非格司亭、生长激素和促卵泡素α，而单克隆抗体更大、更复杂，难以充分证明其生物相似性。单克隆抗体的这种复杂性，需要更复杂的制造工艺，其中糖结构很重要，可以影响药物的药效。
单克隆抗体生物类似药需要企业具有非常强大的创新能力，包括 的分析来确定产品的初级和高级结构，选择合适的动物模型，仿真工具和复杂的设备，针对合适的研究终点和通过尽可能少的患者尽快设计适当的临床试验。同时，还需要现代化的生产设备和技术，才能够开发和生产出单克隆抗体生物类似药。
由于具有了这样广泛的要求，很多公司，特别是规模较小的公司，就不具备单克隆抗体生物类似药开发的能力，只能通过合作伙伴关系，集合各自的优势进行开发。
建立合作伙伴关系的公司包括：美国Hospira公司和韩国Celltrion公司、默克雪兰诺公司和印度雷迪博士实验室、三星和默沙东与Biogen公司、安进和阿特维斯或日本 三共制药、百特和Coherus公司。
此外，较为复杂的生物类似药的开发成本相当昂贵，投入高达2亿美元，包括建设符合GMP规范的哺乳动物细胞培养设备，一支高学历、经验丰富的员工队伍等。
监管政策需要明确
新兴市场国家都在积极为生物类似药的批准发布相关政策，而且正迅速赶上。国家食品药品监督管理总局也开始对生物类似药审批程序进行征求意见。
单克隆抗体生物类似药开发的 挑战，在于满足世界上不同国家/地区的需要，但在审批过程中缺乏透明度。欧洲无疑在这方面取得了 角色，自年以来建立了初具规模的生物类似药审批途径。在年，欧洲药品管理局(EMA)还发布了最终的指导原则，《单克隆抗体生物类似药的非临床和临床要求》，包括药理毒理学、药代动力学信息、药效、疗效和安全性研究。
在年，该机构还发布了生物类似药与参比制剂比较的概念文件草案;类似的指导原则，临床和非临床的要求也进行了更新，并作出调整，以便当地申请者在新兴市场进行的临床试验可被采用。
美国的生物类似药政策就落后于欧洲。虽然美国自年3月开始采取相应措施，但缺乏美国FDA有关具体要求的指导原则，这对于生物类似药制造商来说，开发充满了不确定性。这种不确定性在年有所缓解，FDA发布了如何证明生物相似性以及可以用来评估生物相似性的数据的指导文件草案，同时还建议开发者在开发过程中与FDA合作。
在美国，对品牌产品生物类似药的更多指导原则也非常值得期待。在年，FDA推出了生物类似药用户收费方案。在该指导文件中，FDA强调该机构和生物类似药制造商之间的相互作用，并指出每种产品将根据具体情况逐案进行评估。
虽然这种方法使生物类似药生产商具有更多的灵活性，但它可能导致制药商在美国市场也可能缺乏安心投资于产品开发的信心。另外，制药公司还面临着对生物类似药替代品牌药可能的州级法规，如最近在美国加州就出台了相关政策。
在亚太地区，日本也发布了针对生物类似药的监管政策，而且几只产品已在日本获得批准上市。韩国也推出了类似的批准政策。年，澳大利亚治疗物品管理局也发布了生物类似药审批的指导原则。
很多新兴市场国家都在积极为生物类似药的批准发布相关政策，而且正在迅速赶上来。巴西、墨西哥、委内瑞拉、哥伦比亚和印度现在至少发布了生物类似药审批的草案。俄罗斯也正在制定审批途径，亚洲和非洲多个国家在采取相应措施。中国的国家食品药品监督管理总局也已开始对生物类似药审批程序进行征求意见。
不同国家生物类似药审批途径各不相同。在发达国家，审批途径往往是非常严格的。生物类似药开发者需要规划临床试验和开发流程，以满足每个不同国家各种严格的审评规定。有实力者开始仔细研究各相关国家的指导原则，根据各种要求制定单克隆抗体生物类似药发展战略的细节。
由于生物类似药(包括单克隆抗体)具有独特的性质，监管决定确实需要逐项地作出。每项评估必须是具体针对特定公司的创新产品和生物类似药产品，并考虑每项申请的特点，以及与其他申请的关联性。
总体判断生物相似性是至关重要的，对于生物类似药申请者，需要证明产品差异对质量、安全性或疗效有无临床意义的影响。
■编译/李勇
■来源/美国《国际生物制药》
■原文标题/MonoclonalAntibodiesKeytoUnlockingtheBiosimilarsMarket
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