基于肠道菌群代谢产物治疗的新策略一
在过去的十年间出现了大量关于共生微生物的研究，统称为微生物组。该微生物组系统遍布全身的粘膜表面和空腔，并且可能与人类各种常见的多因素疾病具有相关性。作为人类基因组计划的一部分，目前应用高通量基因组学和代谢组学技术可以深入探究微生物的组成、生长动力学、基因组成及其分泌的代谢物。通过无菌小鼠和临床试验等研究可从多个方面进一步探索人类健康的新领域。
采用有益微生物治疗人类疾病的兴趣，最早起源于医学诺贝尔奖获得者ElieMetchniko在年出版的“生命的延长”专著，其书中指出摄入酸奶中的“有益细菌”可改善健康，延迟年龄增长相关疾病的发生。在Metchniko专著出版的近一个世纪后，同时也是RoyFuller将益生菌定义为“通过改善肠道微生物的平衡从而有利于宿主的活的微生物补充剂”30年之后，所谓的“摄入促进健康的细菌”并没有得到预期的效果。虽然一些研究提出了益生菌改善健康的机理，但这些研究主要是在细胞培养和动物模型。因此，目前的益生菌治疗方法（所谓的一种细菌对所有情况都是有益的）缺乏足够的证据支持，且其对人类健康的促进作用仍然存在争议。因此，目前美国食品和药物管理局（FDA）不推荐使用益生菌治疗任何疾病。
尽管目前在人类疾病治疗中使用益生菌的效果有限，但人们已经认识到了宿主-微生物的相互作用在机体不同的生理环境中具有稳定性和可塑性。其中一个重要方面是已经定殖的固有菌群对外来菌种具有定殖抵抗性。除此之外，微生物组成和功能存在个体差异和品种差异，这种差异可导致对益生菌或膳食干预对不同个体产生不同的应答效果，故“一个菌种适用于所有患者”的治疗方案的应用价值有限。
通过粪菌微生物组移植（FMT），将健康供体的微生物群体移植到患者中以试图取代或纠正病理相关的微生物组这一方法，证实了微生物组干预具有调节重要人类疾病的潜在可能性。这种治疗手段已经被许可用于艰难梭菌反复感染的治疗，并且在胰岛素抵抗和溃疡性结肠炎的治疗中有较好的初步结果；目前该治疗方案正在进行多项不同疾病的临床试验，如代谢性疾病、肿瘤和自身免疫相关疾病。但是，整个菌群的移植亦有相关风险。比如病原体和致有机体的感染，以及一些移植微生物带来的不相关的效果和副作用。当引入具有独特遗传、免疫、代谢和营养环境的新宿主时，外来微生物菌群具有的稳定性可能有限，其不能长期维持存活。此外，供体的选择对FMT移植的效果具有潜在影响，如何选择最佳的FMT移植供体这一问题至今尚未解决。这些问题中的部分可通过选定供体的部分细菌进行共培养从而限制移植菌群的数量来解决。这一方法在艰难梭菌感染患者的治疗中得到了乐观的结果，这意味着益生菌的严格筛选可克服FMT和“单一菌种适用于所有患者”治疗方案的缺陷。进一步消除与活菌给药相关的风险同时又保持治疗效果可以通过粪便过滤来实现，即从供体的粪便样品中除去完整的细胞，同时保留细菌的组成成分及其分泌物和噬菌体。
益生元（Prebiotic）治疗可能作为FMT的一种替代方法。根据通常的定义，益生元是膳食补充物，如抗性淀粉、β-葡聚糖、果胶、菊粉和其他寡糖，这些物质的摄入可增加有益细菌的丰度(主要是双歧杆菌和产乳酸菌)。然而，随着微生物组学的研究进展，益生元这一名称需要更广泛的定义。任何化合物经细菌代谢后，能影响微生物组的组成或功能，从而在宿主体内产生有益效果的物质都可定义为益生元。有几项Meta分析发现益生元在治疗代谢综合征以及肠易激综合征中的疗效有很好的前景，但其作用模式和对不同微生物组成的影响则需进一步探究。这些膳食补充物的疗效仍然具有个体差异，部分可能与宿主微生物组的成分不同有关。对益生元这一概念的补充，带来的更全面的膳食补充方案形成个性化营养的概念，即可利用大量样本的个体特异性数据（包括基于人群的微生物特征的大数据）和机算机学习技术来个性化制定膳食干预从而调节肠道微生物稳态，改善体内代谢和免疫平衡。这种方法的长期疗效及其在广泛的微生物相关疾病中应用值得进一步研究。
微生物代谢产物的核心作用
近些年来，我们对宿主-微生物相互作用的研究已经从描述性、相关性研究，向这些能跨物种相互作用的分子的机制探究转变。这些研究的重要观点是许多宿主-共生者的相互作用是由肠道微生物群和/或宿主分泌、降解或修饰的各种代谢产物所介导，从而构成了一个丰富的信号网络，进一步影响宿主、微生物组及其相互依赖的功能。这些代谢产物主要包括短链和长链脂肪酸、氨基酸、胆汁酸、维生素以及多糖。这些观点衍生了开发额外的基于微生物组的治疗方法，包括生物活性微生物调节分子的使用或拮抗治疗。补充或拮抗微生物相关代谢产物这一干预方法，旨在调控与下游的疾病相关信号通路，同时不需要移植整个或部分微生物群落（FMT或益生菌）。因此，基于微生物组的代谢物治疗可能直接作用于宿主失衡的信号途径；或者，代谢产物的治疗也可能会阻止宿主的致病微生物组的形成，从而向非致病微生物组转变，抑或其治疗机制为两种途径皆有。此外，通过微生物组成分分析来识别潜在有益或有害的菌群在品系水平上很少可以实现，而采用补充代谢产物而非细菌本身这一方案可针对微生物作用的下游通路而克服这一困难，从而克服微生物组成成分中品系水平上的差异。更为重要的是，微生物分子治疗不局限于其分泌的代谢产物，也包括细菌细胞的组成成分，比如膜蛋白等。例如，给予肥胖小鼠饲喂Akkermansiamuciniphila细菌提纯的膜蛋白可得到很好与活菌治疗相当的改善糖脂代谢的疗效。
基于微生物组代谢产物的治疗
这种新的治疗方法的一个重要的潜在信号是通过竞争宿主原有的病原微生物组合来增强外源微生物在宿主的定居能力，从而改变定殖抵抗并有助于治疗由病原体介导的疾病。例如，在艰难梭菌引起的的反复感染中，因为原有微生物组被抗生素治疗所破坏，病原体在宿主中处于优势定殖。通过FMT可重建定殖抵抗从而有效地清除这种机会性感染。有趣的是，Buffie等最近宣布，该定殖抵抗的治疗可通过补充微生物组的某一类甚至是某一种细菌而达到。Clostridiumscindens这一种菌可进行完整的次级胆汁酸生物合成途径，从而抑制艰难梭菌的生长。这个研究进一步提示，补充次级胆汁酸可能是一个在治疗艰难梭菌感染中除了FMT之外的基于代谢产物的另一治疗选择。
另一个关于基于代谢产物的调节能力的例子是在炎症小体NLPR-6缺失的小鼠的具有失调的微生物组（具有潜在致病菌群），其失调的微生物组可产生异常的代谢物，表现为组胺和精胺增多而牛磺酸水平降低。将这一失调的微生物组移植到野生型小鼠，其产生的异常的代谢产物可抑制新宿主中NLPR6的信号通路，进一步介导IL-18水平的降低，导致抗微生物肽的正常合成受到抑制，协同导致入侵的外来微生物组比原有微生物更易在宿主中定殖。而通过补充牛磺酸改善宿主肠稳态则可对抗异常代谢产物介导的“劫持”作用，从而逆转异常定殖以及菌群失调导致的小肠炎症。与此相反，在野生型小鼠中额外添加组胺和精胺则抑制宿主稳态内微生物组下游的免疫信号，导致微生物组向与促炎症相关的失调菌群转化。
总而言之，这些研究重点突出了微生物代谢产物在诱导或抑制定殖抵抗中的作用，并表明纠正微生物组代谢产物的成分可能逆转病原微生物，从而提高微生物补充治疗或整体微生物移植的治疗效果。将这一理念应用到与微生物组相关的人类疾病如炎症性肠病(IBD)的治疗，则需要鉴定在IBD患者中所改变的具有生物活性的细菌代谢产物。其中一个较早的基于代谢产物治疗IBD的例子是短链脂肪酸（SCFA），其在动物模型以及临床试验中都取得了初步的具有前景的治疗结果。作为宿主-微生物组相互作用的重要介质之一，SCFA的补充治疗可能改善癌症、代谢性疾病等多种疾病。SCFA的作用是通过激活G蛋白偶联受体和抑制组蛋白脱乙酰基酶活性，SCFA亦可作为能量代谢底物，从而在肠道中调节多个能量代谢通路，SCFA亦可通过调节调节性T细胞的数量和功能来影响免疫稳态甚至影响肠脑轴。
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