头条家族性腺瘤性息肉病
本文作医院儿科张娟、李在玲，医院消化科黄雪彪，本文已经发表在《儿科学大查房》年第四期。
家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）是一种常染色体显性遗传性疾病，临床少见，主要表现为大肠内多发腺瘤性息肉（息肉总数超过个）。有些患儿胃部和小肠也有类似息肉，临床表现为便血、腹痛、腹泻，以青少年期发病为多见，如不采取手术治疗，40岁之前常发生癌变。FAP的发生与5号染色体结肠腺瘤性息肉病（adenomatouspolyposiscoli，APC）基因突变密切相关。对于典型FAP，可依据临床症状进行诊断，当发现患者的腺瘤性息肉数目多于个时，即可考虑诊断为FAP。对于FAP患者，可采血进行基因分析，查找有无APC基因突变，若其为APC基因突变者，则其家属也可能会被诊断为FAP。FAP的主要治疗措施为内窥镜监测及手术治疗，密切行内窥镜监测及进行早期手术有助于改善患者的远期转归。主要的内科治疗为应用非甾体抗炎药（NSAID），其可减少息肉数量，但是目前尚无研究证实其可以抑制癌变，因此对于FAP患者，仍需密切监测，以尽早发现癌变。
1.病例介绍
患儿女，首次入院时6岁，因“间断大便带血1年半”入院。1年半前无明显诱因出现大便带血，出血常位于末节大便，不与粪便混合，大便成形，非糊状、稀水样，有时伴少许黏液，2~3次/d。患儿无黑便、呕血，无恶心、呕吐、腹泻，无发热、腹痛、里急后重感，无口腔溃疡、皮疹。医院按“细菌性痢疾”治疗，给予抗生素静脉滴注，症状可间歇好转。8个月前，患儿症状持续近1个月，便培养示大肠杆菌阳性，给予抗炎治疗后好转，医院诊断为“慢性结肠炎”。随后，患儿仍反复出现便血，无明显头晕、乏力、黑朦、纳差，为求进一步治疗前来我院。
自发病来，患儿精神好，无低热、乏力、盗汗，无食欲下降，无明显体重下降。否认肝炎、结核等传染病接触史。否认手术外伤史。否认食物、药物过敏史。预防接种按时进行。其父亲有单发结肠息肉，非恶性。否认家族结肠癌病史。
入院体格检查：生命体征平稳，发育正常，营养中等，神志清，精神好，皮肤、黏膜无苍白、皮疹、色素沉着，浅表淋巴结未触及，心肺查体无明显异常，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，未及包块，肝脾无肿大，肠鸣音正常。
2.诊疗经过
入院后完善血常规检查，结果大致正常，血红蛋白（Hb）g/L。便常规示潜血阴性，白细胞（WBC）0~1个/HP。对患儿行肠镜检查，结果示盲肠底部、升结肠至直肠黏膜有散在、密集分布、数百枚直径0.2~1.0cm的息肉，呈山田Ⅰ型、Ⅱ型，少数呈山田Ⅲ型，表面多数尚光滑，个别呈绒毛状，息肉分布以直肠、乙状结肠最为密集。活检质软，易出血。病理检查结果示管状腺瘤Ⅱ~Ⅲ级。因无特效治疗，患儿出院。
4年后（患儿10岁）随访肠镜，末端回肠散在扁平及山田Ⅰ型隆起，直径约0.1~0.6cm，表面光滑、质软。所见结直肠肠腔通畅，黏膜光滑，血管网清晰。全结肠可见数百枚大小不等的息肉，扁平，山田Ⅰ、Ⅲ型，绝大多数直径0.1~0.5cm，最大2枚息肉直径约0.8cm，色同周围，光滑，活检质软。病理结果示管状腺瘤Ⅰ~Ⅱ级（见图1）。
7年后（患儿13岁）随访肠镜，息肉较前增多，总数在千枚以上，从阑尾口周围至直肠整个肠管黏膜密布大小不等的息肉样隆起，较小者直径在0.2~0.5cm，降结肠及乙状结肠多发性较大息肉约数十枚，山田Ⅱ~Ⅳ型，部分分叶，头端红，直径约1.0~1.8cm，对较大的2枚行电切。所见结直肠肠腔无狭窄、无充血糜烂、溃疡。病理结果示管状腺瘤Ⅱ~Ⅲ级（见图2）。因病情加重，加用舒林酸mg/次，口服治疗，2次/d（bid）。
8年后（患儿14岁）随访第4次肠镜，并行胃镜检查。所见结直肠肠腔无狭窄，黏膜普遍呈弥漫性息肉样隆起，大小不一，分布于整个结直肠，部分息肉融合，但在横结肠中段至肝曲及乙状结肠降部交界范围，部分肠管黏膜息肉少，血管网清晰，在横结肠近肝曲、乙状结肠30cm及直乙结肠交界处18cm各见一大息肉，呈分叶状，多头，表面有糜烂，质地尚软，山田Ⅲ~Ⅳ型，电切处理。另于35cm处见一个直径0.6cm、表面糜烂的息肉，活检质韧。病理检查示管状腺瘤Ⅱ级，绒毛管状腺瘤Ⅰ~Ⅱ级，直乙结肠交界处绒毛管状腺瘤Ⅱ~Ⅲ级。胃镜检查示：胃体上部后壁有一息肉，直径1.3cm，质软，钳除，角切迹光整，胃底、胃体、胃窦花斑、窦部略不平，未见明显息肉样隆起，质软，幽门正常。十二指肠球部及降部未见异常。对胃体息肉予以钳除（见图3）。病理检查提示慢性浅表性胃炎。病理分级稍好转，继续口服上述剂量的舒林酸。
8年半后（患儿14.5岁）随访肠镜，所见结直肠肠腔无狭窄，自阑尾口起，盲肠至直肠黏膜有弥漫性多发息肉样隆起，大小不一，千枚以上，大小0.2~0.7cm，部分融合，但在横结肠中段至脾曲，以及直乙结肠交界处以下肠管黏膜息肉少。病理检查提示管状腺瘤Ⅰ~Ⅱ级。复查胃镜提示胃底多发息肉，均予以钳除，十二指肠乳头旁不平，病理检查提示管状腺瘤Ⅰ~Ⅱ级。因息肉数目控制不满意，加大舒林酸剂量至mg/次，bid口服。
9年后（患儿15岁）随访肠镜，结果显示末端回肠未见异常，所见结直肠肠腔无狭窄，自阑尾口起，盲肠至直肠黏膜有弥漫性多发息肉样隆起，大小不一，多数息肉呈弥漫团簇样分布，部分息肉融合，千枚以上，大小0.3~0.7cm，肝曲附近及直乙结肠交界处以下息肉少，可见正常黏膜。病理检查提示管状腺瘤Ⅰ~Ⅱ级。胃镜提示胃底及胃体上部多发息肉，均予以钳除，病理检查提示胃底腺息肉，WS染色（-）。同时采血行基因检测，患儿基因检测提示结肠腺瘤性息肉病（adenomatouspolyposiscoli，APC）基因15外显子位（c._delAAAGA）存在AAAGA碱基杂合缺失。其父亲基因检测无APC基因突变。随访期间对其母亲完善结肠镜检查，无异常发现。患儿可能为新发突变。
3.讨论
3.1家族性腺瘤性息肉病概述
家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种癌前病变综合征，系由于APC基因突变所致，以成百上千的结肠息肉为特征，其发病的平均年龄为16岁，范围7~36岁[1]。在35岁时，95%的FAP患者均有息肉，如不进行结肠切除，几乎均可发生结肠癌。近年来还发现与MYH基因突变相关的MYH相关性息肉病（MYH-associatedpolyposis，MAP）以及衰减型FAP（attenuatedfamilialadenomatouspolyposis，AFAP）。
FAP属于常染色体显性遗传病。FAP发生率约为出生人口的1/00，9年欧洲药品管理局推测FAP的患病率为3/10万~10/10万[2]。15%~20%的患者为新发突变，无家族史。
典型的FAP患者在少年期大肠内出现个以上甚至数万个腺瘤性息肉。此外，还可有结肠外表现，包括胃底和十二指肠息肉、骨瘤、软组织肿瘤、硬纤维瘤、牙齿异常、视网膜色素上皮先天性肥大和相关癌变。胃息肉为FAP第二常见的病变，可发生于胃底腺，约一半FAP患者胃底及胃体被发现有胃底腺息肉，其次为好发于胃窦部的腺瘤[3]。50%~90%FAP患者存在十二指肠肠腺瘤性息肉，主要位于十二指肠的第2和第3段，很少见于远端小肠。超过一半典型FAP患者的腺瘤性息肉发生在壶腹周围区域，包括十二指肠乳头及Vater壶腹[4]。硬纤维瘤发生于10%~30%的FAP患者，大多发生于腹腔内或腹壁，多见于未生育的年轻女性，常在20~30岁发病，其发生的独立预测因素包括APC基因3’端位点突变、家族史、女性、腹部外科手术后。FAP存在两个重叠综合征：①加德纳综合征，以典型的结肠息肉伴骨和软组织肿瘤为特征；②特科特综合征，以结肠息肉伴有中枢神经系统肿瘤为特征，并以髓母细胞瘤多见。还有一种衰减型FAP，其特征为结肠内息肉少于个，在30岁后发病，有家族大肠癌病史，无家族成员的腺瘤数大于个。
3.2家族性腺瘤性息肉病诊断
诊断FAP，应满足以下标准之一：
①个以上的结肠腺瘤性息肉。息肉发生在40岁以前；出现个以上的结肠息肉并不是FAP特有的，APC基因检测有助于分辨MYH相关性息肉病或其他病因不明的结肠息肉病。
②少于个腺瘤性息肉，但至少有一个亲属患有FAP。
本例患儿自4岁起出现便血症状，6岁时行结肠镜检查可见数百个多发息肉，病理为管状腺瘤，虽无明确家族史，但APC基因检测提示杂合缺失突变，可明确诊断为FAP。患儿无硬纤维瘤、表皮样囊肿、骨瘤及中枢神经系统肿瘤，可除外加德纳综合征和特科特综合征。在9年的随访期间，观察到随年龄增长，结肠息肉数目增多，病理分级加重，并且胃部出现胃底腺息肉及十二指肠乳头处管状腺瘤。
APC基因染色体定位于5q21~22区域，含bp的开放式可读框架，是抑癌基因，共15个外显子，其中第15号外显子含有bp开放式可读框架，是已知最大的人类外显子。APC基因表达一种含个氨基酸的蛋白，分子量约30万道尔顿。APC蛋白的肿瘤抑制作用与β-catenin蛋白的转录调节相关。APC蛋白常与一种丝氨酸/苏氨酸糖原合成酶结合，促进β-catenin蛋白生成。β-catenin蛋白为小肠细胞连接的成分，可能是细胞间黏附或接触相关的生长调节因子，与Tcf/Lef家族的DNA结合蛋白相关，并能形成DNA序列特异性转录复合物。由β-catenin蛋白与Tcf、Lef结合而产生的DNA序列特异性转录复合物可控制细胞的增殖与凋亡。
APC与β-catenin蛋白在糖原合成酶激酶3β、axin等物质的共同参与下，能促进CRT（β-catenin-regulated-transcription）的降解，发挥其肿瘤抑制作用。~位之间的编码区集中了约65%的体细胞突变，被称为突变密集区。当此区域缺失时，将产生异常的APC蛋白，导致产生高水平溶质性的β-catenin蛋白，β-catenin蛋白进入到细胞核与Tcf/Lef结合，可激活致癌基因C-Myc和cyclinD1，促进细胞增殖与分化[5]。已经在APC基因相关息肉病家族中发现多达种生殖系突变，最常见的突变位点位于APC基因密码子（c._delAAAGA）。
有关基因型与表型相关性的研究显示，严重型FAP常发生于~位密码子突变的患者，其结肠息肉多于个，密码子APC基因位点突变会导致严重型FAP，发病年龄常小于10岁。中间型FAP的息肉数目为数百到千枚，突变主要发生于4号外显子的位和15号外显子的位。衰减型FAP常发生在基因的5’端、9号外显子、3’端的远端位点。肠外表型常与APC远端突变有关。对例患者的回顾性分析表明，~位发生突变患者的硬纤维瘤、骨瘤、表皮样囊肿发生率明显高于~位突变者；~位突变导致的硬纤维瘤、骨瘤发生率高于~位突变；只有~位有突变的患者会发生肝母细胞瘤和（或）脑瘤。~位发生突变个体发生十二指肠息肉的风险增加4倍，在有APC突变的例患者中，49%发生硬纤维瘤者有3’端到的突变。视网膜色素上皮先天性肥大常见于有~位突变的患者。85%典型FAP患者有APC基因突变，而仅20%~30%的衰减型FAP患者存在APC基因突变[6]。
本例患儿发病早，自4岁起出现肠道症状，检索国内外病例资料，尚无早于本例发病的报告。依据6岁时结肠镜检查结果，即可初步确诊，息肉数目逐年增多，增至数千枚，并且在随访过程中出现十二指肠及胃部息肉，突变位点位于APC基因位点，属常见突变位点[7]，符合严重型FAP的临床特点。鉴于患儿的突变位点，还应注意中枢神经系统肿瘤以及视网膜病变的发生，应密切随访。
3.3家族性腺瘤性息肉病的鉴别诊断
3.3.1幼年性息肉病综合征
幼年性息肉病综合征（juvenilepolyposissyndrome）属遗传性错构瘤性息肉病（hamartomatouspolyposis），遗传性错构瘤性息肉病是一种以胃肠道多发错构瘤为特征的家族性息肉病或综合征，除幼年性息肉病综合征外，还包括黑斑息肉综合征和多发性错构瘤综合征。与孤立性幼年性息肉不同，本病息肉可以发生于大肠，亦可发生于全胃肠道。息肉数多为25~40个，亦可超过个。约20%的患者可以伴有其他先天性异常，如先天性心脏病、脑积水、内脏转位。约50%的患者有阳性家族史。其组织学结构与单发的幼年性息肉相同，但分布于小肠者含有绒毛型上皮、Paneth细胞及Brunner腺上皮，分布于胃内者多数具有黏液细胞。目前认为本病与SMDA4基因突变有关，可伴发遗传性出血性毛细血管扩张症。其临床表现与单发的幼年性息肉相似，幼年性息肉病患者的息肉同样存在具有蒂以及表面容易形成溃疡两大特点。因此容易引起消化道出血、肠套叠、肠梗阻、腹痛及自行脱落等症状。诊断依据是胃肠道内至少有5个多发的幼年性息肉，或者任何数量的幼年性息肉加之幼年性息肉病家族史。根据文献中所报告的不同临床表现，可分为：①婴儿型，多数在出生后数周内即出现症状，表现为黏液性腹泻、便血、继发贫血及营养不良等，也可出现肠梗阻、直肠脱垂和肠套叠。严重者可死于消化道出血、肠梗阻及腹泻引起的营养不良，婴儿型幼年性息肉病的息肉不均匀地分布于全胃肠道，但以末段回肠及结肠最多；②结肠型，其为本病最常见的一种类型，息肉绝大多数分布于结肠，症状主要是便血或排黏液便；③胃肠道弥漫型，息肉分布于全胃肠道，往往以反复上消化道出血为主要症状。多数学者认为就错构瘤本身而言，无癌变可能性。但由于息肉是多发的，个别息肉与腺瘤合并是可能的，合并腺瘤的息肉则有癌变的可能性。
内镜检查：结肠镜检查和组织学检查结果有助于作出诊断，必要时可行胃镜、小肠镜和胶囊内镜检查。
基因筛查：对SMDA4基因突变进行筛查，有助于诊断该病。
3.3.2黑斑息肉综合征
3.4家族性腺瘤性息肉病的治疗
4.总结
（此处内容略，具体请见全文）
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