治疗类风湿性关节炎的生物药市场现状
一说到“风湿”，大家就觉得“一到刮风下雨天，腰腿膝盖疼”就是风湿病，其实这是骨关节炎所致，确实属于风湿免疫科的，但是风湿免疫科不仅仅是风湿骨痛。
风湿免疫性疾病是一大类疾病的总称，临床发病率高，累及各个器官系统，包括类风湿关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、痛风性关节炎、强直性脊柱炎（脊柱关节病）、干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎等，可以算是内科里的“疑难杂症科”。今天我们就来说说治疗类风湿关节炎的生物制剂的药物现状。
类风湿关节炎——不死的癌症类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，以关节肿痛、晨僵起病，四肢多个关节受累，最终破坏关节结构，致关节畸形，患者残疾而丧失劳动力，RA患病率约为0.5％-1.0％。
类风湿关节炎被认为是“不死的癌症”，患者一旦被确诊，常常会感觉“生不如死”。RA的治疗药物包括非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等。
生物制剂治疗RA疗效得到肯定，目前常用的生物制剂有肿瘤坏死因子α（TNF－α）、白细胞介素拮抗剂、抗CD20及Ｔ细胞共刺激信号(CTLA-4)抑制剂等。
TNF－α拮抗剂——美国畅销药目前，美国FDA已批准5个TNF－α拮抗剂用于治疗RA等疾病（见表1）。其中，Centocor和Janssen均为强生的子公司。
年上半年全球药物销售额强中，阿达木单抗居第1位(77.26亿美元)。依那西普和英夫利西单抗分别排在第3位和第4位，销售43.68和42.47亿美元。此外，前位中治疗类风关的药物还有阿巴西普(49位)、托珠单抗(65位)、戈利木单抗(67位)、赛妥珠单抗(92位)。治疗RA的5个TNF－α拮抗剂都属于销售强，可见该类药物的市场巨大。
不仅如此，年，美国FDA接连批准了3个TNF－α拮抗剂的生物类似药，见表2。生物制剂一般都非常昂贵，而生物类似物将为患者提供新的机会，生物制药或将进入“廉价”时代。
TNF－α拮抗剂——国内进口原研药价格昂贵国内仅有3个品种获准进口（见表2），另有Jassen公司在申请戈利木单抗注射液进口。
然而，这三个品种的价格令人望而却步，且未进入全国医保和基药目录。不过，目前国内已有企业在研发相应的生物类似药，如上海中信国健药业、上海赛金、海正药业这3家企业上市的“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”就是依那西普的生物类似物，价格也更亲民。此外，国产企业中，还有通化东宝、正大天晴、华兰基因公司在申报阿达木单抗注射液。
生物类似药不仅是国外制药界的热点领域，在国内也越来越受到重视。不过，生物类似药虽然属于仿制药的范畴，但是其投资门槛很高，而且技术门槛更高。
TNF－α拮抗剂——国产依那西普更受青睐医院的数据显示（图1），国内销售最好的TNF－α拮抗剂是国产依那西普（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白），年样本城市销售2亿人民币，而其中，上海中信国健药业（商品名：益赛普）的份额高达94%，几乎一家独大。
益赛普与传统仿制药有两大不同：首先，益赛普与被仿制品(依那西普)只是相似，并非相同；其次，益赛普在中国申报上市时，国外原研品并未进入，第三，益赛普比原研品的价格更便宜。这使得益赛普无论在药品研发还是市场推广方面都占据优势。
白介素拮抗剂——竞争很激烈全球上市的治疗RA的白介素拮抗剂有2个（见表4），分别是IL-1拮抗剂阿那白滞素和IL-6拮抗剂托珠单抗。阿那白滞素是用于RA的唯一的IL-1拮抗剂，目前未在国内上市，也暂无企业申报。托珠单抗是IL-6拮抗剂，年上半年全球药物销售额强中，托珠单抗位列65位。托珠单抗由罗氏旗下Genentech在美国上市，并且已由罗氏在国内进口，价格昂贵，目前也暂无其他企业申报。
此外，尚有一些进入临床试验或递交了NDA的候选RA治疗新药。
年1月，诺华的Secukinumab几乎同时拿下欧美日3大主要市场，成为全球首个IL-17单克隆抗体，用于银屑病的一线治疗。Secukinumab用于RA的Ⅲ期临床试验正在进行中，评价名未用和使用TNF-α拮抗剂效果不佳的类风湿关节炎患者用药24周的疗效和用药达1年的安全性、耐受性和长期疗效。
年3月11日，赛诺菲与Regeneron宣布其共同开发的风湿性关节炎药物sarilumab的III期临床研究获得重大突破。与阿达木单抗相比，sarilumab可明显改善患者DAS28-ESR评分（主要临床终点），服药24周后，在改善患者不适症状和身体机能方面，也优于阿达木单抗。
GSK今年9月份已向EMA递交了皮下注射剂型单抗药物sirukumab的上市许可申请。Sirukumab是IL-６拮抗剂，GSK与强生于年12月达成合作，联合开发sirukumab，该药物目前处于III期临床开发，用于多种免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎和巨细胞动脉炎。
白介素拮抗剂也是一类重要的RA治疗药物，是目前研究的热点，也是TNF－α拮抗剂的主要竞争产品。随着这些药物的上市，白介素拮抗剂的种类会更丰富，患者也会有更多的选择。
其他生物类制剂利妥昔单抗注射液年上市用于治疗淋巴瘤，于年3月被FDA正式批准治疗对一种或多种TNF-α抑制剂不敏感的活动期RA。国内企业已有正大天晴和华兰基因在申报临床，此外还有印度瑞迪申报进口。
阿巴西普已经在美国、欧洲和日本上市，年，百时美施贵宝携手先声药业在中国开发上市阿巴西普注射剂。
来自小分子药物的威胁——托法替尼年，Pfizer公司开发的酪氨酸激酶(Januskinase-3，JAK3)抑制剂托法替尼在美国上市，用于治疗RA。这是全球首个也是唯一一个获批的用于RA的JAK抑制剂。此外，托法替尼正在开发用于银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病及器官移植排拆。前述的生物制剂均为皮下注射或静脉注射，而托法替尼是口服给药更方便，费用更低，国内已有不少企业在申报。
选择特异性阻断JAK通路是一个切实有效的RA治疗途径。有分析人士称，JAK抑制剂将成为年前类风湿关节炎市场增长的主要驱动力。JAK抑制剂也成为生物制剂的一个强有力的竞争者。
来自小分子药物的威胁——baricitinib和Upadacitinib鉴于托法替尼的销量一直不错，JAK抑制剂的潜力还是非常大的。已有不少企业着眼于JAK靶点的药物开发。
年11月3日，礼来公司公布了其类风关新药baricitinib关键性III期临床研究的数据。baricitinib是一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂。例既往经至少一种TNF制剂（包括阿达木单抗、依那西普）治疗失败的中度至重度RA患者，每日口服一次baricitinib或安慰剂治疗。与安慰剂相比，baricitinib显著改善了患者自报的预后和健康相关生活质量、疲劳、疼痛。今年1季度，礼来已向美国、欧盟和日本提交了baricitinib的新药申请。baricitinib针对特应性皮炎和系统性红斑狼疮的二期临床试验也在进行中。
艾伯维的Upadacitinib为第2代非竞争性JAK抑制剂。在两项对氨甲蝶呤或一种TNF制剂治疗失败的RA患者参与的试验中获得阳性结果，目前国际上处在临床III期，该药计划在年上市。
小结RA的传统药物（非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素）已不能满足临床需求，近年来随着生物技术的飞速发展，生物制剂已成为RA治疗的新一代药物。而全球上市的用于治疗RA的生物制剂屈指可数，而且价格昂贵。值得欣慰的是，一方面，生物仿制药也开始兴起，另一方面，一些RA的新药也进入临床，或已提交新药申请。
而国内也涌现出一批致力于研究生物药物的企业，如上海中信国健药业、先声、正大天晴等。生物制剂的研发在国内尚处于起步阶段，市场潜力巨大，等待着有志之士一起开拓。
然而，生物制剂对于患者来说，治疗费用太高，对于研发企业来说，技术和投资门槛太高。因此，小分子药物JAK抑制剂就展现出其优势一面，包括口服给药方便，治疗费用低，研发成本低等。
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